細胞の老化と健康的な加齢
Research Highlight
By Mark Wanner
NIH SenNet コンソーシアムは、生理学的健康を理解するために、人間の生涯を通じた老化細胞の状況をマッピングすることを目指しています。
多機関が関わっている壮大な研究プログラムにおいて、老化細胞 (ストレッサーに反応して分裂を停止した細胞) と、それらが老化や人間の健康に及ぼす影響について、単一細胞レベルで研究されています。ジャクソン研究所（JAX）は、マウスとヒトの実験データの橋渡しを行い、老化細胞を生物学的に明らかにする上で重要な役割を果たしています。JAXの研究者はまた、老化細胞を標的とする治療法が、加齢に伴う病気を遅らせ、健康寿命を延ばすことができるかどうかについても調査していきます。
私たちは何兆個もの細胞で構成されており、それぞれの細胞が私たちの健康と機能に重要な役割を果たしています。細胞は成長する過程で分裂し、さまざまな組織に分化していきます。そのうちのいくつかは、皮膚や血液などのように高いターンオーバーで非常に活発な動きを継続します。また他の組織は、肝臓や神経系などの組織のように、安定した長期的な機能に落ち着きます。しかし、私たちの生涯を通じて、特に年齢を重ねるにつれて、体中の細胞のごく一部がストレスに反応し、基本的にその場で停止します。これは、研究者が老化と呼んでいる状態です。老化細胞は分裂を停止するだけでなく、細胞死と細胞除去の通常のプロセスであるアポトーシスにも抵抗するため、細胞老化は一種の生物学的に不安定な状態です。
老化は必ずしも悪いことではありません。細胞の通常の成長過程で、特定の細胞は老化する必要がありますが、これは創傷治癒プロセスにおいて重要な役割を果たします。また細胞がなんらかの損傷を受けた場合、複製を止めて遺伝子変異を獲得することにより、がんの発生と腫瘍の増殖を防ぐことができます。一方で、老化細胞は有害でもあり、特に老化プロセスや加齢に伴う疾患の一因となる可能性があります。老化細胞はまた、免疫活性化および炎症に関連する多数のシグナル伝達分子を分泌します。マウスを使った最近の研究では、老化細胞を除去することで、加齢に伴う機能障害や疾患、さらにはあらゆる原因による死亡を遅らせられることが示唆されています。
老化細胞を除去する治療法 (セノセラピーと呼ばれる) は、加齢に伴う人間の健康を改善することもできるでしょうか? これは興味深い考えであり、いくつかの有望な臨床試験がすでに進行中です。それにもかかわらず、老化細胞についてはまだほとんどわかっていません。 老化細胞は私たちの体のどこでいつ発生するのでしょうか？ それらは細胞間および組織間でどのように異なるのでしょうか? また、それらは時間の経過とともに変化するのでしょうか? もしそうなら、どのように変化するのでしょうか? 老化細胞をはるかに上回る数の非老化細胞と、どのように明確に区別するのでしょうか? これらの質問に答えることにより、人間の健康を大幅に向上できる可能性があります。米国国立衛生研究所 (NIH) は、まさにこの目的のために、大規模な研究の取り組みを開始しました。
SenNetの立ち上げ
Nature Agingに掲載された論文 「NIH SenNetコンソーシアム：人間の生涯を通じた老化細胞の状況をマッピングして、生理学的健康を理解する」は、米国中の機関のコラボレーションであるSenNetコンソーシアムを紹介しています。SenNetプログラムは、NIH共通基金、米国国立老化研究所（NIA）、および米国国立がん研究所（NCI）のスタッフによって共同で管理されるNIH横断的な取り組みです。2021年にヒトのデータを収集して分析するために設立された研究施設で開始されたSenNetは、健康な人間から生涯にわたって18の組織を採取して分析します。
JAXのProfessor Dr.ポール・ロブソン
このうち4つの組織（腎臓、脂肪、膵臓、および胎盤）は、コネチカット大学エイジング・センターのDr. George Kuchel（ジョージ・クシェル）が率いるKAPP-Sen Tissue Mapping Center (KAPP-Sen TMC) が研究対象としている組織です。ここでは、JAXのProfessorである Dr. Paul Robson (ポール・ロブソン) 、メイヨー・クリニックのDr. Vesna Garovic(ヴェスナ・ガロヴィッチ)、ならびにDr. Nicolas Musi（ニコラス・ムシ）（サンアントニオのテキサス大学ヘルス・サイエンス・センター）が共同研究責任者として参加しています。KAPP-Sen TMC は、2021年9月に授与された5年間で1,350万ドルの助成金によってサポートされています。 Dr.ロブソンの研究室 はBiological Analysis Core（生物学的分析の中核部門）をリードし、JAXのAssociate Professorである Dr. Duygu Ucar（ドゥユグ・ウカル） とJAXのProfessorである Dr. Jeff Chuang（ジェフ・チャン） は、KAPP-Sen TMCのData Analysis Core（データ分析の中核部門）を主導しています。
SenNetは過去1年間で成長し、マウスにフォーカスした研究者たちが新たに参加しました。JAXは、2022年8月にSenNetのTissue Mapping Center（TMC）に指定されました。これにより米国国立老化研究所から4年間で1070万ドルの助成金が与えられます。JAX-Senは、マキシン・グロフスキー寄付講座教授でありJAXのProfessorである Dr. Nadia Rosenthal（ナディア・ローゼンタール） （FMedSci）、共同研究責任者のDr.ロブソン、JAXのAssociate Professorの Dr. Ron Korstanje（ロン・コルスタンジェ） 、ユーコン・ヘルスのDr.ミン・シューが率いています。また、JAXのAssociate Professorの Dr. Sheng Li（ション・リー） とJAX計算科学部門の主任計算科学者 Dr. Matt Mahoney（マット・マホニー） は、JAX-Sen TMC のData Analysis Coreを率いています。
SenNetは大きな取り組みであり、発足時には15の助成金があり、さらにいくつかの助成金が追加されています。ヒトおよびマウスのTMC施設に加えて、SenNetは複数のTechnology Development and Application（TDA）施設、ならびに5つの機関からなるConsortium Organization and Data Coordinating Center（CODCC）も含んでいます。 TMCは、担当している組織の収集と分析からデータを生成し、イメージングとオミックスデータを取得して統合し、単一細胞の解像度で老化細胞のマップを作成します。TDAは、ヒト組織およびモデルシステムの老化細胞を詳細に調査し、老化に関連するバイオマーカーを見つけるために必要な、革新的かつ新しい手法とツールの開発を担当しています。CODCCは、すべてのデータを収集、保存、整理し、計算モデルを作成し、最終的な老化細胞アトラスを提供します。
JAX-Sen TMC
JAXは、SenNetに多大な貢献をする態勢を備えています。JAX-Senは、腎臓、胎盤、膵臓、心臓内の老化細胞のプロファイリングを行います。このプロファイリングは、加齢による慢性疾患に関連するすべての組織について行います。研究チームは、遺伝的に多様なマウスリソース（Diversity Outbredを含む）を利用して、さまざまな分子の老化特性をモデル化するだけでなく、老化細胞サブセットを視覚化するのに役立つように特別に作製された近交系マウスも利用します。JAX-Sen TMCマウスの3つの組織 (腎臓、膵臓、胎盤) は、ヒトKAPP-Sen TMCと共通しているため、これらの取り組みは、ヒトとマウスのインターフェースの構築を継続するというJAXの構想とうまく一致しています。SenNet研究から得られる細胞内特性、生体分子特性、および3D マップに関するデータは、ヒトの老化細胞データの解釈に役立つことでしょう。
もちろん、SenNetの最終的な目標は、体内の老化細胞のアトラスを構築し、老化細胞について生物学的に詳しく知ることだけではありません。人間の健康的な加齢に対するセノセラピー（老化細胞標的治療）の潜在的な利点は、加齢に伴う病気のリスクが高い個人を特定するなど、想定される他の臨床的な進歩と同様に、期待に胸が躍ります。
「JAXは、優れたScientific Services、マウスリソース、共同研究者を通じたヒト組織へのアクセスを備えており、老化細胞の理解に向けて前進するうえで、理想的な立ち位置にいます」とDr.ロブソンは述べています。「この重要な生物学的現象について理解を深めることは、健康的な加齢と癌の予防に影響を与えるはずです。」
著者：
Mark Wanner
米国ジャクソン研究所Research Communications部門Associate DirectorのMark Wannerは、ジャクソン研究所の研究に関するコミュニケーションを統括しています。サイエンスとコミュニケーション両方のバックグラウンドを持つMark Wannerは、さまざまな媒体で生物医学と臨床科学の問題を取り上げ、それらの情報を多くの視聴者層に発信するとともに、その問題について説明しています。