希少疾患の研究が一般的な健康課題に光を当てる
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By Lisa Nichols

david serreze diabetes research example

「希少疾患に関与する基本的で重要な遺伝子について理解が深まるほど、全体的な遺伝的健康の違いがより明らかになるでしょう。」

それはジャクソン研究所(JAX)の希少疾患トランスレーショナル研究センター(RDTC:Rare Disease Translational Center)のプロジェクト・ディレクターであるDr. Matt Simon(マット・サイモン)の言葉であり、希少疾患研究に対するJAXのアプローチの重要な理念を説明しています。それは、希少疾患に対する遺伝子ベースの治療法を発見することは、心臓病、がん、アルツハイマー病などのより一般的な疾患の治療に重大な意味を持つということです。

1983年のオーファン・ドラッグ法では、米国での罹患者が20万人未満である疾病を希少疾患と定義しています。しかし、各種の希少疾患をすべて合わせると罹患者数は膨大となり、アメリカ人の10人に1人、世界中で3億5,000万人以上が罹患していることになります。つまり私たちは一生のうちに、自身が希少疾患に罹患するか、家族や友人が希少疾患に罹患する可能性があるのです。

Dr.サイモンは、遺伝子変異自体はまったく珍しいことではないと指摘しています。遺伝子変異は、人によってさまざまな組み合わせで発生します。ほとんどは、希少疾患の患者のような病理学的閾値に達しませんが、それでも他の健康上の問題と関連していることがよくあります。

「希少疾患は、健康な生物の重要な部分に問題があることを示しています。希少疾患の患者では、最も極端な場合、機能不全が見られます。しかし、最も重度の症例を研究することで、さまざまな病気の治療について多くのことを学ぶことができます」とDr.サイモンは語っています。

診断から診療までの連携

Dr.サイモンは現在、そのような研究の主任研究者です。JAXは、オハイオ州のNationwide Children’s Hospitalと協力して、PGAP3先天性グリコシル化異常症(PGAP3-CDG)の遺伝子治療の試験を実施しています。PGAP3-CDGは、罹患者が世界中でわずか65人という希少疾患で、その大部分が子供です。患者は通常、発達遅延、知的障害、筋緊張の低下、発作、けいれんを示します。JAXとNationwide Children’s Hospitalは、この病気の根治療法を発見するための非営利団体 Moonshots for Unicorns を代表して活動しています。

このプロジェクトは、JAX Center for Precision Genetics (JCPG) の nomination portal で始まりました。このポータルでは、財団、臨床医、業界パートナーが、50以上の進行中の遺伝病プロジェクトからなるJAXのポートフォリオとして、検討すべき疾患を指定できます。 RDTCの科学者とJCPGは、PGAP3のマウスモデルを開発し、その症状がヒトの患者で観察されるものと同様であることを確認し、迅速に試験実施に移ることができました。

「マウスのモデル作成は、JAXの真価を発揮するところです。これらの疾患をマウスでモデル化し、複数の潜在的な治療法を一度に試験することができます。何が効果的で何が効果的でないのかをすぐに発見できるため、治療法を迅速に計画して前進することができます」とDr.サイモンは語っています。

安全性と有効性のテストの最初のラウンドでは、PGAP3遺伝子の健全なコピーをモデルに導入しました。これらの試験では、血中アルカリホスファターゼの上昇と四肢の不随意筋収縮という、PGAP3-CDGの2つの主要な症状を軽減する有望な候補化合物が4か月足らずで特定されました。次に、この治療法はさらなる試験を経て、安全で効果的な最大用量とそれを投与するための最良の方法が決定されます。

また患者の新しい対立遺伝子を使用したPGAP3の疾患モデルを追加で開発するための協議も進行中です。これにより、JAXの最先端技術とコラボレーションにより多くの道が拓かれるでしょう。

民間の寄付は他の資金源にはない柔軟性があるため、JAXは、RDTCへの資金調達を積極的に行っています。Dr.サイモンは「民間の寄付のおかげで、科学者達は研究が進むにつれて現れる予想外の研究の糸口を追うこともできます」と言っています。

「このような慈善活動は私たちに余裕を与えてくれるので、当初の計画にはなかった本当に興味深いものを見つけたら、それが金星獲得だとわかりながら放棄する必要がなく、それを追うことができます。」

PGAP3 のような希少疾患が診断された後、実行可能な臨床治療が実施されるまでには10 年以上かかる場合があります。Dr.サイモンは、JAXがPGAP3候補化合物に対して、このような一連の試験を実施することによって、小規模な安全性研究で患者が受けられる臨床グレードの遺伝子治療が生み出され、その研究開発スケジュールが加速され得ることを期待しています。これらの初期研究が成功した場合、JAXは米国食品医薬品局に前臨床研究を開始する申請を提出します。

「すべての特別な材料を一か所に」

これまでのPGAP3プロジェクトの成功は、JAXが希少疾患と一般的な疾患の両方に科学者、リソース、協力パートナーの全力を注ぐことで何が可能になるかを示しています。

希少疾患から一般的な健康課題への架け橋は、遺伝子は単独では機能しないという考えから始まります。それらは互いに連携して作用し、さまざまな生物学的機能を生み出します。 JAXは、Dr.サイモンが私たちの遺伝子の「音楽合唱団」と呼ぶものの中で、その相違を追跡する独自の装備を備えています。

「(PGAP3以外にも)先天性グリコシル化障害には多くの遺伝子が関与しており、それらの多くは同じ道をたどります。そのうちの1つを治療する薬が見つかったら、すべてではないにしても、少なくともいくつかに応用できる可能性があります。そうすることで、数百人の患者の治療から数千人の患者の治療に進むことができます」とDr.サイモンは語っています。

Dr.サイモンは、研究チームがマウスのリソースにアクセスでき、患者のために遺伝子治療の限界を押し上げる臨床パートナーとのつながりがあり、その遺伝子治療研究計画についてワールドクラスの評判があるJAXでなければ、このプロジェクトをこれほど迅速に進めることができなかったと確信しています。

「すべての特別な材料が1か所に揃っています。そして私たちは、発見したものをどのように推し量るかを常に考えています。私たちは、1人を助ける1つの治療法を開発することに留まらず、助けと答えを求めてクリニックを訪れるすべての子供たちのための戦略を立てたいと考えています」とDr.サイモンは語っています。

英語原文: JAX is testing a gene therapy for PGAP3-Congenital Disorder of Glycosylation

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