変異株に対応できる罠で新型コロナウイルスに対する免疫システムを強化する
Research Highlight
By Sophia Anderson
Dr. Derya Unutmaz（ジャクソン研究所のラボにて）
新型コロナウイルスは、自身で新しいバージョンに進化する厄介な能力を備えているため、その変異種が存在しない世界が到来する可能性は低いと言わざるを得ません。したがって、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対するより効果的なワクチンと治療法の継続的な開発が今後も不可欠です。このニーズに応えるために、Dr. Derya Unutmazと彼のチームは、がん免疫療法技術を活用して、新型コロナウイルス感染症の変異株に対応できる可能性のある治療法を開発しました。
がん治療の応用
私たちが今ではよく知っているように、新型コロナウイルスはどこにも行きません。新型コロナウイルス感染症の第一波による混乱は去ったかもしれませんが、決して戦いに勝利したわけではありません。新型コロナウイルス感染症の予防と治療に対するアプローチの範囲は幅広く、全体的な有効性はさまざまです。600万人近くの死者を出し、さらに多くの人が慢性的な後遺症を抱えていることから、機能的で利用しやすく、かつ結果をもたらす新型コロナウイルス予防薬と治療薬を開発することが依然として重要です。
免疫療法への参入: CAR-T細胞療法は近年、血液がん患者に対する効果的な免疫療法として浮上しており、 固形腫瘍 治療の開発に対しても大きな期待が寄せられています。CAR-T 細胞は、免疫系の兵士であるT細胞を使用して、浸潤性がん細胞を選択的に認識して排除できる受容体分子を組み込んで設計されています。CAR-T細胞療法は臨床現場で大きな成功を収めており、そのため自己免疫疾患や感染症にも応用されています。この分野での研究は比較的限られていますが、CAR-T細胞のアプローチは、HIV、B型肝炎、C型肝炎などの感染症に対して良好な結果をもたらしています。
狩りを始める
こうしたことを踏まえ、ジャクソン研究所のProfessorである Dr. Derya Unutmaz と彼のチームは、がん治療に使用されるのと同じCAR-T細胞の手法を利用して、新型コロナウイルス感染細胞を上手に追跡し排除するT細胞を作成しました。Dr. Unutmazのチームは、さまざまな方法による新型コロナウイルスの侵入を防御できるT細胞を1つではなく数種類作成しました。研究チームは、 Clinical & Translational Immunology に掲載された「Targeting SARS-CoV-2 infection through CAR-T-like bispecific T cell engagers incorporating ACE2（ACE2を組み込んだCAR-T様二重特異性T細胞誘導抗体よる新型コロナウイルス感染の標的化）」で研究結果を発表しました。
CAR-T細胞戦略は、ウイルスの表面、つまり新型コロナウイルスのスパイクタンパク質と宿主細胞上の受容体であるアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）に焦点を当てています。スパイクタンパク質は新型コロナウイルスの表面に存在し、このウイルスに手榴弾のような外観と新しい宿主に急速に感染する能力を与えます。このタンパク質はACE2に結合し、ウイルスRNAが細胞のタンパク質生成システムを急速に乗っ取り、感染した細胞の表面に過剰なスパイクを生成します。
Dr. Unutmazと彼のチームは、さまざまなタイプの感染細胞のスパイクタンパク質またはACE2受容体のいずれかを高い特異性で標的にすることができる抗スパイクおよび抗ACE2 CAR-T細胞を最初に開発しました。スパイク特異的CAR-T細胞は非常に効率的な暗殺者ですが、標準的なCAR-T療法の生成には約2週間かかるため、新型コロナウイルス感染症の急性期に投与するのは現実的ではありません。ただし、それらを応用したオフ・ザ・シェルフ製剤を作ることは可能かもしれません。いくつかの変更を加えれば、スパイク特異的CAR-T細胞も過剰な炎症反応を恐れることなく投与できる可能性があります。
罠を仕掛ける
スパイクタンパク質に特異的なCAR-T細胞には、多様な感染細胞を排除することができますが、Dr. Unutmazと彼の研究室はさらに一歩進んで、別の抗体ベースの免疫療法を開発しました。Dr. Unutmazは、患者自身のT細胞を活性化し、新型コロナウイルス表面のスパイクタンパク質が表面に認められる感染細胞を破壊するために、ACE2の領域と融合した二重特異性抗体を作成しました。この抗体と受容体の複合体は効果的なT細胞活性化を引き起こし、スパイクが認められる細胞を選択的に死滅させました。このアプローチは、感染の初期段階で効果を発揮する可能性がありますが、重要なのは、抗体免疫防御が破られ、さらなるウイルスの蔓延を抑えるためにT細胞が必要となる感染後期でも効果を発揮する可能性があるということです。
さらに重要なのは、ACE2を用いた二重特異性遺伝子改変細胞が、新型コロナウイルスのすべて変異体のスパイクタンパク質に対して効率的な選択性を示したことです。スパイクタンパク質を標的とする治療法や予防法は、免疫逃避変異により効果が落ちる可能性がありますが、ACE2を二重特異性抗体のスパイク認識部分として使用すると、より高いACE2結合能を獲得した変異体に対する治療効率が向上します。ACE2部分はデコイ受容体としても機能し、細胞へのウイルスの侵入を中和して感染をブロックする能力がありました。したがって、この開発中の治療法は、新型コロナウイルス感染症の予防法となる可能性もあります。ACE2はSARS-CoVの感染受容体でもあるため、ACE2二重特異性抗体は、2003年のSARS流行の原因である SARS-CoVを中和するのにも効果的でした。これは、ACE2を感染受容体とする新しいSARSファミリーメンバーが将来出現した場合、このアプローチでそれらも効果的に中和され、T細胞の標的となる可能性があることを示唆しています。
調査を続ける
がん患者に対する免疫療法と同様に、新型コロナウイルス感染症に対するCAR T細胞とACE2二重特異性細胞にも注意すべき点と副作用の可能性があります。免疫療法を使用する場合、サイトカイン放出症候群が常に懸念されます。健康なT細胞が治療自体を攻撃し始めると、望ましくない炎症反応が誘発される可能性があります。したがって、スパイク特異的治療とACE2二重特異的治療の両方について予防策に取り組む必要があります。
Dr. Unutmaz は、各治療法の有効性は患者の健康状態に大きく依存すると予測しています。 ACE2 二重特異性技術を使用することは、すでに免疫力が低下している患者にとっては最良の選択ではない可能性があるため、その使用には限界があります。この治療法は、新型コロナウイルスに感染した細胞を除去するために豊富な活性T細胞を必要とするため、すでに負荷がかかっている免疫系はうまく反応しない可能性があります。したがって、そのような患者グループにとっては、スパイク特異的CAR-T細胞アプローチの方がより現実的と考えられます。これらの治療法はすべての患者に適用できるわけではないかもしれませんが、新型コロナウイルス感染症を治療するための、また新型コロナウイルスに対する持続的な免疫を誘導するための効果的な新しい戦略となる可能性があります。
著者：Sophia Anderson
米国ジャクソン研究所Research Communications部門スペシャリストのSophia Andersonは、ジャクソン研究所のマルチメディアコンテンツのクリエイターです。
SophiaはDiagnostic Genetic Sciencesで学位取得後、ジャクソン研究所に入所し、研究のコンセプトを説明するとともに、記事や映像を通じて、研究の背景にあるストーリーを伝えています。
英語原文： Arming the immune system against SARS-Cov-2 through a variant-proof trap