Research Highlight
【日本語版】APOE、運動およびアルツハイマー病

By Mark Wanner

JAX illustration by Karen Davis

変異すると早期発症型アルツハイマー病(AD)を引き起こすことが知られているヒト遺伝子は3つしかなく、ほとんどのADマウスモデルはこれらの遺伝的特徴を再現しています。しかしAD患者の90%以上がこれらの変異を保有しておらず、代わりに、晩年に認知症の症状を示す晩期発症型ADを発症します。これは遺伝的要因と環境的要因の組み合わせによって引き起こされますが、まだ完全には理解されてはいません。

AD疾患の検出(例:認知機能の低下、脳内のβ-アミロイドの蓄積)後に投与されるAD薬については、臨床試験で良好な結果が得られていないことを考えると、これらの遺伝的要因および環境的要因が症状の進行にどのように寄与しているかを知り、それらを早期に発見する方法を知ることは、おそらく最良かつ唯一の予防または治療可能な期間を提供するでしょう。

そのため、研究者らは、晩期発症型ADリスクに影響を与える要因が、実際に疾患の感受性をどのように変化させるかを調べています。加齢は全体での最大のリスク要因ですが、晩期発症型ADの最大の遺伝的リスク要因はAPOEε4です。APOEε4はADリスクを有意に増加させるアポリポタンパク質E遺伝子の対立遺伝子(一形態)です。そして、最大の修正可能な環境リスク要因は運動不足です。アルツハイマー病協会の機関誌であるAlzheimer’s & Dementia: Translational Research and Clinical Interventions, a journal of the Alzheimer’s Associationに掲載された「 APOEε4 and exercise interact in a sex-specific manner to modulate dementia risk factors (APOEε4と運動は性特異的に相互作用して認知症のリスク要因を修正する)」の中で、ジャクソン研究所(JAX)のProfessor Dr. ガレス・ハウエル と元タフツ大学大学院生のDr.ケイト・フォーリーが率いるチームは、運動がマウスモデルの身体および脳のAD関連形質にどのような効果を及ぼすかを示しています。興味深いことに、この効果は、マウスにおけるAPOE遺伝子型および性別の両方によって影響を受けています。

ランニングホイール(回し車)を用いた実験

この研究では、研究者は APOEε4対立遺伝子のコピー数が1個または2個(それぞれAPOEε3/ε4および APOEε4/ε4)であるマウス を使用しました。APOE ε3は晩期発症型AD のリスクに影響しない ため、彼らは APOE ε3/ε3マウスを対照群として使用しました。マウスには、ロックされていないかロックされたランニングホイールへのアクセスが提供され、ロックされていないホイールを割り当てられたマウスは、好きなように走ることができました. 生後 1 ~ 12 か月のマウスの体重、体組成、コレステロールを遺伝子型と活動レベル別に測定しました。興味深いことに、年齢に依存した体重増加は、APOEε4/ε4遺伝子型を持つマウスでは、オスではなくメスのマウスで最も少ない結果となりました。走った APOEε4/ε4メスのマウスのみが、運動をしないマウスよりも有意に少ない脂肪量と低い体脂肪率を示しましたが、オスの APOE ε3/ε4マウスは、加齢に伴う非脂肪量および脂肪量蓄積の最大の減少を示しました。

しかし、走行と APOE 遺伝子型は、加齢マウスの日常活動にどのように影響したのでしょうか? これは重要な問題です。なぜなら、アルツハイマー病の人では、重大な認知機能の低下が現れる前に、睡眠、運動、食事などの通常の活動が変化することがよくあるからです。 この点に関する評価でも、生後 11 か月の摂食と全身運動の両方で、性別と遺伝子型別に重要な違いがありました。具体的には、APOE ε3/ε4の運動をしないオスのマウスは、運動をしないAPOEε4/ε4マウスよりも多くの餌を食べましたが、走っているオスのマウスの遺伝子型の間で摂食の違いは認められず、オスにおいては、APOE の違いが走ることによって軽減されたことを示しています。全身運動については、運動をしないAPOEε3/ε4マウスと比較して有意な減少を示したのは、運動をしないメスのAPOEε4/ε4マウスでした。APOE 遺伝子型はエネルギー消費にも影響を与え、性特異的に脳内の遺伝子発現に対する走行の効果を変化させました。

運動は有益ですが、条件付き?

運動は有益な効果を有すると考えられていますが、研究結果は、影響には個人差がある可能性が高いことを示しています。APOE遺伝子型は、マウスにおける走行の効果の多くに影響を与え、それは多くの関連する指標にわたります。また、注目すべきは、効果の多くが、性特異的だということです。女性は男性よりもADのリスクが高く、性別とAPOE遺伝子型がADリスクを軽減するための運動介入の有効性に影響を与える可能性があることを考えると、今後の研究では両方を考慮する必要があります。この研究はまた、ヒトの研究との整合性を改善するために、マウスによる研究では、最高リスクのAPOEε4/ε4だけでなく、APOEε3/ε4遺伝子型を含める重要性を明確に示しています。

英語原文
https://www.jax.org/news-and-insights/2022/June/apoe-exercise-and-alzheimers-disease

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